去甲阿米替林是一类三环抗抑郁药物，有研究表明去甲阿米替林胶囊中可能形成N-Nitroso Nortriptyline杂质，属于NDSRI类痕量杂质，根据该杂质的AI阈值确认方法的检出限和定量限，利用ACQUITY UPLC H-Class Plus - Xevo TQ-S cronos系统，采用Symmetry C8色谱柱进行分离，开发出有效分析方法用于该杂质定量。

图3.N-Nitroso Nortriptyline杂质色谱图和去甲阿米替林胶囊中API色谱图。

限值测试限值/范围线性范围0.002~2.0 ppm方法LOQ

0.03 ppm

方法LOD

0.01 ppm

加标回收率

70~120%

表1.N-Nitroso Nortriptyline 方法性能汇总。

02：可靠的灵敏度满足不同杂质阈值

图4.ACQUITY UPLC H-Class Plus/Xevo TQ-S micro。

可靠的性能和满足不同杂质阈值检测需求

灵敏度满足甚至超过法规要求

满足NDSRI和小分子亚硝铵检测需求

案例分享

地尔硫卓药物制剂中N-Nitroso-N-Des Methyl Diltiaze杂质测试

图5.N-Nitroso-N-Des Methyl Diltiaze杂质结构式。

地尔硫卓是一种钙离子拮抗剂，临床上用于高血压及冠心病心绞痛。地尔硫卓口服片剂中可能形成N-Nitroso-N-Des Methyl Diltiaze杂质，属于NDSRI类痕量杂质，需要建立有效的分析方法进行该杂质控制。利用ACQUITY UPLC H-Class Plus - Xevo TQ-S micro系统，采用Atlantis Premier BEH C18 AX色谱柱进行分离，开发出有效分析方法用于该杂质定量。

限值测试限值/范围线性范围0.006~5.0 ppm方法LOQ

0.03 ppm

方法LOD

0.006 ppm

加标回收率

70~120%

表2.N-Nitroso-N-Des Methyl Diltiaze方法性能汇总。

03：出类拔萃的灵敏度，布局未来

图6.ACQUITY Premier/Xevo TQ-Absolute。

可靠的、多样化、布局未来的性能；

灵敏度满足并超越法规要求，满足所有亚硝胺分析需求；

样品前处理和上样量的灵活性。

案例分享

潜在致突变杂质硼酸的高灵敏度分析

化合物

单同位素质量数

(Da)

分子式苯基硼酸122.05C6H7BO24-甲基苯基硼酸

136.07

C7H9BO2

4-氰基苯基硼酸

147.05

C7H6BNO2

4-甲氧基苯基硼酸

152.06C7H9BO33,5-二氟苯基硼酸158.03C6H5BF2O25-氟-2-甲氧基苯基硼酸170.06C7H8BFO32,5-二甲氧基苯基硼酸182.08C8H11BO4

表3.硼酸类化合物信息列表。

硼酸及其酯类是合成药物的重要组成部分，可能作为杂质存在于原料药中。一些研究报告指出硼酸具有潜在致突变风险，需要建立高灵敏度的方法来准确鉴定和定量。利用ACQUITY Premier - Xevo TQ-Absolute系统，采用ACQUITY Premier BEH C18色谱柱进行分离，开发出有效分析方法用于该类杂质定量。

化合物

线性范围(ng/mL)

线性拟合R2苯基硼酸0.01~500.99724-甲基苯基硼酸

0.01~50

0.9982

4-氰基苯基硼酸

0.01~100

0.9974

4-甲氧基苯基硼酸

0.005~500.99763,5-二氟苯基硼酸0.05~1000.99565-氟-2-甲氧基苯基硼酸0.05~500.99732,5-二甲氧基苯基硼酸0.05~500.9971

表4.硼酸测试方法性能汇总。

总结

亚硝胺杂质分析从小分子亚硝胺到NDSRI的分析，建立稳定、高灵敏的方法都充满挑战，需要从样品前处理、色谱分离和质谱检测条件多角度进行优化才能获得理想的方法验证结果。沃特世持续关注亚硝胺杂质的分析需求，本次亚硝胺杂质QuanPedia数据库的更新为相关实验人员的分析工作带来了大大的便利，我们也会持续努力扩充该数据库，更好地为客户提供专业的亚硝胺杂质分析解决方案。

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