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近年来，NGS技术逐渐被应用于新生儿疾病筛查这一传统领域，Illumina作为全球领先的测序方案提供者，有幸支持了全球范围内的多项探索性研究。“关注新生，预见未来”系列文章，主要对BabySeq，BeginNGS，Newborn Genomes，GUARDIAN，Early Check，Screen4Care这六个国际新生儿基因组测序项目进行综合整理报道。通过梳理各个项目的技术手段和研究进展，希望对国内研究者们带来启发和思考，也期待国内成果的陆续发布。
本篇为该系列文章的最后一篇，如需查阅其他文章，请至文末下方“往期精彩”查看。
世界卫生组织（WHO）将罕见病定义为患病人数占总人口的0.65‰～1‰之间的疾病或病变，目前已知的罕见病有7000多种，影响着全世界超过4亿人，平均每2000人中就有1人患病。
罕见病通常是严重的多系统慢性疾病，使患者面临永久性器官损伤和退化的风险。因为普遍缺乏对罕见病的认识及诊断标准，患者通常要经历一段艰难的旅程才能得到正确的诊断，平均要持续8年，经历无数次医生的咨询、误诊和无效治疗，漫长的诊断过程给患者、他们的家人和社会带来了沉重的负担,同时还阻碍了疾病前期的有效干预（适当治疗、临床试验或遗传咨询等）[1]。
因此，对于罕见病患者易感人群的新生儿或儿童而言，如何缩短诊断周期成为了一个难题。在此背景下，Screen4Care项目启动了。
2021年10月1日，一个由35个合作伙伴组成的国际联合体在意大利费拉拉宣布启动Screen4Care项目——一个旨在通过利用新生儿基因筛查和人工智能，大幅缩短罕见病诊断和有效干预所需时间的研究项目。该项目将持续五年，总预算为2,500万欧元，由欧盟和欧洲制药工业和协会联合会（EFPIA）联合发起的创新药物倡议（IMI 2JU）提供，同时，众多生物技术及制药公司也参与了此项目，包括Illumina、辉瑞、赛诺菲、诺华、ProQR Therapeutics、Lysogene 及诺和诺德等。[1]
Screen4Care将采用双管齐下的策略：第一个是推行新生儿基因筛查，这是早期诊断罕见病非常有效的工具，罕见病大约75%是遗传来源的，其中近90%影响儿童，gNBS项目可能会对儿童的早期诊断产生重大影响；第二个是开发新的数字技术，如 Screen4Care Meta-Symptom Checker 和 Screen4Care 虚拟诊所，旨在利用创新数字技术的力量，通过两种途径提高患者诊断的准确性和速度，预测算法、利用Screen4Care数据（联合）机器学习环境以及嵌入式电子健康记录（EHR）系统，这将根据患者EHR中的数据，标记出患有罕见疾病的风险患者。（图1）图1：Screen4Care的双重方法[1]
对新生儿可治疗疾病进行生化筛查已被证明可有效预防或显著改善罕见病的不良后果，第二代测序（NGS）有望以更低的成本筛查更多疾病。2022年7月15日，Screen4Care团队在International Journal of Neonatal Screening发表了文章“Newborn Screening by Genomic Sequencing: Opportunities and Challenges”，在Wilson和Jungner标准的前提下，研究了NGS在新生儿筛查中的潜在用途，对十项标准中的每一项进行检查，以显示NGS作为筛查工具在Screen4Care项目中的应用。Wilson和Jungner标准为欧洲大多数卫生系统使用的新生儿筛查标准，该标准由世界卫生组织委托制定，通常被称为选择性筛查疾病的“黄金标准”。研究表明，虽然NGS具有明显的优势，但大规模实施基因组测序仍面临诸多挑战，其中一些是罕见病筛查所固有的，一些则与基因组学主导的筛查特别相关。除了常规基因筛查面临的挑战外，伦理、沟通、数据管理、法律和社会影响也在项目组的考虑范围内。但总体而言，NGS不仅有望以更低的每种疾病的总体成本筛查更多疾病，NGS的可扩展性也为解决一个重大的全球健康问题提供了前所未有的机会：罕见疾病（包括罕见遗传性癌症）的诊断和管理。[2]鉴于医院信息系统、电子健康记录和健康相关登记处等数据源的可用性增加，需要一种新方法来开发基于人工智能的决策支持，以协助临床医生进行诊断，缩短罕见病患者的诊断过程。为探究欧洲罕见病数据库映射过程中与基于机器学习的筛查技术相关的组织、公平和法律原则方面的主要挑战，2023年9月15日，Screen4Care团队在Frontiers in Public Health发表了题为“Genetic newborn screening and digital technologies: A project protocol based on a dual approach to shorten the rare diseases diagnostic path in Europe”的文章。这项研究根据综述报告规范清单（PRISMA extension for scoping reviews,PRISMA-ScR）进行了范围界定审查，范围包括三个电子数据库（MEDLINE/Pubmed、Scopus 和Web of Science），二次检索在Google学术和组织网站上进行。范围审查的结果表明，基于人工智能的诊断决策仍必须应对各种挑战，研究人员及相关政府管理部门应采取行动确保更好地管理罕见病登记处，实施公平原则，并加强欧盟法律框架。[3]2023年4月和5月，由国际罕见病研究联盟（IRDiRC）成立的NBS专门工作组的成员发起了一项针对欧洲领先的新生儿筛查（NBS）计划的医疗保健专业人员（HCP）的调查，旨在收集有关欧洲使用NGS测序作为第一层测试的基因组新生儿筛查计划的信息。2023年10月7日，Screen4Care团队在Rare Disease and Orphan Drugs Journal发表了文章“Next-generation sequencing-based newborn screening initiatives in Europe: an overview”，介绍了这项调查的结果。结果显示，大多数研究处于规划阶段。尽管所调查的举措在研究设计上存在异质性，但人们普遍认为，在未来几年中，基于NGS的NBS方法将与当前的筛查项目同时实施；大多数人认为NGS将补充而不是取代当前的NBS。[4]2023年10月4日，Screen4Care团队在Orphanet Journal of Rare Diseases发表了文章“Rare diseases'' genetic newborn screening as the gateway to future genomic medicine: the Screen4Care EU-IMI project”；2023年11月22日，在PLoS One发表了文章“Genetic newborn screening and digital technologies: A project protocol based on a dual approach to shorten the rare diseases diagnostic path in Europe”。这两篇文章进一步介绍了Screen4Care项目的主要内容和最新研究进展。Screen4Care项目主要包含6个工作包（WP），其中5个是研究活动，1个是管理活动（图2）。5个研究活动分别为：WP1，战略格局分析；WP2，联合元数据存储库；WP3，罕见病新生儿遗传筛查和有症状婴儿的早期诊断；WP4，利用人工智能来利用电子健康记录；WP5，症状检查器和虚拟诊所。
图2：S4C 的多层结构及其治理和董事会组成的示意图[3]
目前，项目组正在对欧洲所有重要的罕见病诊断和遗传新生儿筛查倡议进行生态系统范围的审视，这将建立一个Screen4Care罕见病数据平台。同时，项目组即将在欧洲约25,000名婴儿中开展gNBS试点研究，通过定制基因Panel进行，其设计将包括可治疗（TREAT）和可操作（ACT）罕见病。Screen4Care生成的数据集包括群体遗传数据（TREAT和ACT Panel中包含的基因型）、来自早期症状婴儿的基因组数据、通过AI定义的表型数据和由新开发算法定义的聚合表型数据。此外，Screen4Care还将收集更多有关肌肉成像或来自EHR分析的特定表型的重点数据。这些独特的数据库将提供有关不同欧盟人群的各种信息，并提供了将基因型与表型相关联的绝佳机会[5-6]。
图3：不同策略推动gNBS[6]
除了开发核心早期诊断系统的目标外，Screen4Care还旨在建立一个数字基础设施和生态系统，让患者、新生儿父母和护理人员在诊断过程中成为平等的决策者。该生态系统将提供一个开放的创新平台，允许持续的数据收集和信息交换，帮助制定新诊断方案，并使医生、患者和亲属能够在疾病早期做出明智的决定。Screen4Care所搭建的平台将有助于最大限度地减少疾病进展，改善患者健康和生活质量，并优化医疗资源的使用。参考资料：
[1] https://screen4care.eu/the-project/screen4care
[2] Bick D, Ahmed A, Deen D, et al. Newborn Screening by Genomic Sequencing: Opportunities and Challenges. Int J Neonatal Screen. 2022;8(3):40. Published 2022 Jul 15. doi:10.3390/ijns8030040
[3] Raycheva R, Kostadinov K, Mitova E, et al. Challenges in mapping European rare disease databases, relevant for ML-based screening technologies in terms of organizational, FAIR and legal principles: scoping review. Front Public Health. 2023;11:1214766. Published 2023 Sep 15. doi:10.3389/fpubh.2023.1214766
[4] Bros-Facer V, Taylor S, Patch C. Next-generation sequencing-based newborn screening initiatives in Europe: an overview. Rare Disease and Orphan Drugs Journal. 2023; 2(4): 21. http://dx.doi.org/10.20517/rdodj.2023.26
[5] Ferlini A, Gross ES, Garnier N; Screen4Care consortium. Rare diseases'' genetic newborn screening as the gateway to future genomic medicine: the Screen4Care EU-IMI project. Orphanet J Rare Dis. 2023;18(1):310. Published 2023 Oct 4. doi:10.1186/s13023-023-02916-x
[6] Garnier N, Berghout J, Zygmunt A, et al. Genetic newborn screening and digital technologies: A project protocol based on a dual approach to shorten the rare diseases diagnostic path in Europe. PLoS One. 2023;18(11):e0293503. Published 2023 Nov 22. doi:10.1371/journal.pone.0293503
本文转自测序中国公众号
