干货分享 | 谈谈天然产物的改构策略

结构复杂而多样的天然产物是药物和药物先导化合物开发的巨大宝库。但未经改构的天然产物通常无法直接为我们所用，需要进行天然产物优化 。今天小 M 就和大家一起来聊聊天然产物的改构都有哪些策略？

1981-2019 年，共有约 1881 种具有治疗效果的小分子药物被批准上市，其中 46% 来源于未经修饰的天然产物或其衍生物[1]。但由于提取和识别有生物活性的天然产物比较困难，而未经改构的天然产物通常具有次优属性，所以需要对天然产物对结构进行修饰或优化，从而得到药物先导化合物甚至药物本身。

通过开发全合成方法进行化学衍生，或者以天然产物作为引入化学修饰的起点进行半合成，以及通过生物合成工程方法都可以进行天然产物优化 (图 1)[2]。

图 1. 天然产物的优化流程[2]。

天然产物的核心骨架还可以提供经过生物学验证的、含多种官能团的结构框架。受生物活性天然产物的启发，天然产物类似物与天然产物具有相同的化学空间，非常适合探索和促进对生物学通路的理解。

那么，天然产物结构改造/优化有哪些实际案例呢？小 M 在这里跟大家分享一些近期通过天然产物改构实例。

▐  融合天然产物和合成分子的部分结构特性，增强 RXR 激动剂的效力[3]。

视黄醇X受体 (RXRs) 是一种由配体激活转录因子，参与例如细胞分化和细胞凋亡的调节。内源性维生素 A 衍生的 RXR 配体和天然产物 RXR 激动剂缬草酸都含有丙烯酸片段，以和结合位点的精氨酸形成关键的离子键。

为了模拟和利用这种天然配体作用模式，研究人员尝试探索该片段与合成 RXR 激动剂的骨架融合，进一步优化以改进目前 RXR 激动剂存在的特异性不足和物理性质差。

图 2.  RXR 激动剂的优化流程[3]。

作者首先尝试将天然产物的丙烯酸片段与其他合成 RXR 激动剂的骨架融合，发现和奥沙普秦骨架的融合尤为成功，基于丙烯酸的 PAINS 特性，进一步对丙烯酸片段进行电子等排，发现反式环丙烷取代烯烃的最有潜力。

作者在先前的研究中发现将 Oxaprozin 的苯基替换为3,5-三氟甲基取代苯基可以将RXR的激动活性提高到几十纳摩尔级别，所以进一步将 3,5-三氟甲基取代苯基片段拼接到新的骨架上，得到 rac-27,最终 rac-27 表现出前所未有的活性和选择性 (图 2)。

▐  简化天然产物结构，通过全合成进行 SAR 研究，获得高活性和低毒性的 P-糖蛋白（P-gp）抑制剂[4]。

Dysoxylactam A (DLA) 是从一种从药用植物中提取的含有 6 个手性中心的 17 元大环酯肽，可以抑制 P-gp 转运蛋白的功能，而不是减少 P-gp 蛋白的表达，并显著逆转 P-gp 介导的多药耐药性 (MDR)，该研究团队首先通过 23 步的反应合成该分子，收率为 23.2%。进一步对结构进行简化以获得更多的 SAR 信息。

图 3. Dysoxylactam A 的发现和优化流程[4]。

如图 4，首先用氨基酸和氨基醇片段替换以简化合成难度，基于简化的骨架可以尝试替换不同的 R1 和 R2 基团，以获得活性最优的组合，结果显示氨基醇类骨架较优，基于该骨架对 R3 基团做进一步的探索，同时对环的大小也做了不同的尝试，最终发现最优分子cmpd 56。

图 4. Dysoxylactam A 的改构过程[4]。

▐  保留天然产物关键骨架，替换 R 基因以及对骨架上的原子做微调，以找到最优分子[5][6]。

双特异性酪氨酸磷酸化调控激酶 (DYRKs) 和 cdc2 样激酶 (CLKs) 是两个密切相关的蛋白激酶家族，它们调控许多细胞活动，如细胞内信号传导、神经功能、细胞分裂和细胞死亡、DNA 损伤修复等等。Leucettinib-21 作为 DYRK/CLK 激酶抑制剂，可以纠正唐氏综合症小鼠模型 Ts65Dn 的记忆障碍，目前已进入临床 I 期。

图 5. Leucettinibs 的合成途径[5]。

Leucettinib-21 的设计灵感来自海绵天然产物 Leucettamine B。在基于 50,000种低分子量 (LMW) 杂环化合物库寻找 DYRK1A 抑制剂时，研究人员筛选出 Leucettamine B 是一个苗头分子，保留该天然产物核心骨架，如图 5，基于3类反应合成了超过 670 个 Leucettinibs 系列化合物，最终基于多维参数评估，如合成难度，化学和代谢稳定性，活性，选择性以及口服生物利用度，多种药理学性质以及体内和体外安全性，最终选择 Leucettinib-21 进入临床。

非常值得一提的地方是，研究还发现，Leucettinib-21 和 Iso-Leucettinib-21 的活性差异巨大 (图 6)。

图 6. Leucettinib-21 和 Iso-Leucettinib-21 活性[6]。

研究人员对 Leucettinib-21 和 DYRK1A 的相互作用模式进行分析 (图 7)，基于 DYRK1A 共晶结构 (PDB：4AZE) 进行建模，Leucettinib-21 作用于 DYRK1A 的正构 ATP 结合口袋，苯丙噻唑的氮原子和 LEU-241 的氢键作用很强，距离为 2.1 Å。iso-Leucettinib-21 (氮和硫原子颠倒) 显然无法和 LEU-241 形成该氢键作用。

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图 7. Leucettinib-21 和 DYRK1A 相互作用模式图[6]。

(A) 对接基于 Leucettine L41(4) 与 DYRK1A (PDB: 4AZE) 的共晶结构。(B) Leucettinib-21(4) 与DYRK1A 结合的氨基酸。

以上，小 M 和大家探讨了一些天然产物的改构策略，希望可以抛砖引玉，给大家带来一些天然产物的改构方面的灵感~

另外，构建以天然产物为模板的化合物库，能够为高通量药物筛选提供大量含有丰富结构多样性的化合物。

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MCE 5K Natural Product-like Compound Library 由 5,000 个 来自类药库的类天然产物化合物组成，库中每个分子含有天然产物关键骨架（42 个）或者和天然产物的谷本相似系数大于 0.6，且 Natural-likeness scoring>-2，该化合物库同时具备类药性和新颖性，库中化合物可重复供应，是新药研发的有力工具，可以广泛地应用于高通量筛选（HTS）和高内涵筛选 (HCS)。

图 8. MCE 类天然产物化合物库和 50K 多样化合物库 NP-likeness score 分布。

50K Diversity Library

由 50,000 种类药化合物组成。本多样性库具备新颖性、类药性，结构多样性等特点，库中化合物可重复供应，是新药研发的有力工具，可以广泛地应用于高通量筛选 (HTS) 和高内涵筛选 (HCS)。

5K Scaffold Library

由 5,000 种类药化合物组成，每种化合物代表一种结构骨架，最大程度保证了库的结构多样性。库中的化合物均经过 MedChem & PAINS filters 筛选，剔除了不合适的化学结构，避免“目标错误”。本库化合物数量少但结构足够多样，是药物筛选的有力工具。

3D Diverse Fragment Library

由 5,196 个非平面片段分子组成（平均 Fsp3 值为 0.58），超过 4,700 个片段至少包含一个手性中心。本库设计的关键元素是 3D 结构、多样性、生物反应性等，有效提高了片段潜在生物活性，为基于片段的药物发现提供了更高的片段命中概率。

1M Drug Fragment-Based Diversity Library

由 100 万种类药化合物组成。该分子库中的每个化合物都含有至少 1 个 较复杂的药物片段，这些药物片段来自 FDA 批准的 2,946 个药物分子，以提高化合物的类药性。计算化合物的 BMS (Bemis-Murcko Scaffold) 骨架后，每个 BMS 骨架选择 1~3 个药物片段数较高的化合物，以占据更广泛的“类药化学空间”。

[1] Newman D J, Cragg G M. Natural products as sources of new drugs over the nearly four decades from 01/1981 to 09/2019[J]. J Nat Prod, 2020, 83(3): 770-803.

[2]. Atanasov, A.G., et al. Natural products in drug discovery: advances and opportunities. Nat Rev Drug Discov 20, 200–216 (2021). 

[3]. Adouvi G, et al. Structural Fusion of Natural and Synthetic Ligand Features Boosts RXR Agonist Potency. J Med Chem. 2023 Dec 28;66(24):16762-16771.

[4]. Yang GZ,et al. Design and Synthesis of Cyclolipopeptide Mimics of Dysoxylactam A and Evaluation of the Reversing Potencies against P-Glycoprotein-Mediated Multidrug Resistance. J Med Chem. 2024 Mar 28;67(6):4560-4582.

[5]. Deau E, et al, a Class of DYRK/CLK Kinase Inhibitors Inspired by the Marine Sponge Natural Product Leucettamine B. J Med Chem. 2023 Aug 10;66(15):10694-10714.

[6]. Lindberg MF, et al, Chemical, Biochemical, Cellular, and Physiological Characterization of Leucettinib-21, a Down Syndrome and Alzheimer''s Disease Drug Candidate. J Med Chem. 2023.

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