RAS抑制剂研发热潮！背靠背，RAS领域再获新突破

RAS家族是一类重要的信号转导蛋白，RAS基因家族包括HRAS、KRAS和NRAS等成员，它们都是一种小的G蛋白（GTPase），能够在细胞表面受体激活的信号通路中传递信号，在细胞增殖、分化和死亡的调控过程中起着核心作用[1]。

异常的 RAS 信号通路与多种癌症的发生和发展密切相关，尤其是 KRAS 基因的突变，在多种癌症，包括胰腺癌（PDAC）、非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）中高频出现。近年来，研究人员一直努力寻找和开发能够针对 RAS 突变的治疗药物。

目前 FDA 已经批准 sotorasib（别名AMG510）和 adagrasib（别名MRTX849）上市，用于治疗 KRASG12C 突变的肿瘤患者[2]。然而，KRASG12C 突变仅占 KRAS 突变癌症的 15% 左右[3]，对于大多数含有其他 KRAS 突变的肿瘤患者，目前仍缺乏有效的治疗策略。

近期，Nature一篇题为Concurrent inhibition of oncogenic and wild-type RAS-GTP for cancer therapy 的研究为大家带来了一种新的三络合物 RAS广谱抑制剂 RMC-7977，适用于突变型和野生型 KRAS、NRAS 和 HRAS[4]。

令人惊喜的是，该研究团队几乎同时在 CANCER DISCOVERY 发表了另外一篇题为Translational and Therapeutic Evaluation of RAS-GTP Inhibition by RMC-6236 in RAS-Driven Cancers 的报道，带来了另外一款多选择性非共价抑制剂 RMC-6236，可抑制典型 RAS 亚型突变型和野生型变体的活性 GTP 结合状态[5]。

RMC-7977分子简介

RMC-7977货号T81263，CAS:2765082-12-8，是一种可逆的三重复合 RAS 抑制剂。

▲RMC-7977分子结构式

RMC-6236分子简介

RMC-6236货号T74698 ，CAS:2765081-21-6，别名: RAS-IN-2,是一种有效的 RAS(ON) 非共价抑制剂。

▲RMC-6236分子结构式

在第一篇的临床前研究中，RMC-7977 显示出对携带各种 RAS 基因型的RAS成瘾肿瘤的有效活性，特别是对KRAS密码子12突变(KRASG12X)的癌症模型。

RMC-7977 治疗导致肿瘤消退，并且在各种 RAS 成瘾的临床前癌症模型中耐受性良好。此外，RMC-7977 还能够抑制因 RAS 通路（RAS pathway）信号恢复而对 KRAS(G12C) 抑制剂产生抗药性的 G12C KRAS 癌症模型的生长。

与其他RAS抑制剂不同的是，RMC-7977 可以通过与 KRAS 蛋白结合，特别是 G12V KRAS 突变体，形成可逆的三元复合物，从而 干扰 KRAS 与 RAS 结合域 (RBD) 的结合（如下图）。

▲RMC-7977抑制多种RAS变体的活性状态

研究表明，RMC-7977 在细胞内具有活性，能够抑制 RAS 信号通路的激活，包括磷酸化 ERK(pERK) 和细胞增殖。此外，RMC-7977 对所有表达 KRAS 的细胞具有抑制作用，但对于不依赖 RAS 的 BRAF(V600E) 表达的 MEFs 细胞则没有影响，这表明其抑制作用是 KRAS 依赖的（如下图）。

▲RMC-7977在细胞内对多种RAS变体有活性

除了 RMC-7977 的细胞活性研究外，该化合物在动物模型中的抗肿瘤活性也引人注目。通过对 869 种人类肿瘤细胞系进行细胞活性测试，发现 G12X KRAS 突变型细胞系对 RMC-7977 特别敏感。此外，包括 NRAS 和 HRAS 突变型细胞系在内的其他 KRAS 野生型细胞系对 RMC-7977 也有反应，这进一步证明了 RMC-7977 广泛的潜在应用范围。

值得注意的是，RMC-7977 对肿瘤生长的抑制作用在长达 90 天的治疗中保持稳定，表明其具有持久的抗肿瘤活性。此外，与现有的 MEK 和 ERK 抑制剂相比，RMC-7977 在临床上可能提供一种新的治疗 KRAS 突变癌症的策略（如下图）。

▲RMC-7977在小鼠癌症模型中的作用

RMC-7977 的开发为针对 KRAS 突变的癌症治疗提供了新的希望，随着更多的临床数据的积累，RMC-7977 的应用前景将进一步明朗化，让我们共同期待。

接下来我们来看另外一款，目前正在 KRAS 突变实体瘤患者的临床评估中的 RAS(ON) 多选择性抑制剂 RMC-6236，可在体外 抑制多种 RAS 变体的 GTP 结合状态，并在 RAS 成瘾的细胞系中表现出强大的抗癌活性，且在此类肿瘤的临床前模型和患者中也显示出一定的治疗效果。

在临床前研究中，RMC-6236 对具有 KRAS 异种移植模型的小鼠试验结果显示，RMC-6236 具有广谱性，推动了多种肿瘤类型的严重肿瘤消退，包括 KRAS G12C、G12D、G12V、G12A、G13D 和 Q61H。

▲RMC-6236在肿瘤模型小鼠中的活性

随后研究团队使用 PK/PD/功效模型来关联 RMC6236 血液和肿瘤浓度、肿瘤 PD 和抗肿瘤活性，以建立靶暴露并预测人体的有效剂量范围，结果显示 RMC-6236 在预测模型中，以 100 – 300mg 的日剂量范围在突变 RAS 驱动肿瘤患者中具有较好的临床活性(如下图)。

▲ PK/PD/功效模型预测临床有效剂量范围

RMC-6236 在 KRAS G12 胰腺癌和肺癌患者的治疗效果也非常值得关注。病例1:77岁女性，转移性KRAS G12D突变的胰腺导管腺癌患者。在总共6个疗程的 RMC-6236 治疗后，随访扫描证实症状完全缓解。病例2:83岁女性，转移性 KRASG12V突变肺癌患者，两个治疗周期后的疾病评估显示目标病变减少 100%（如下图）。

▲RMC -6236在胰腺癌和肺癌患者中的活性

小结

总的来说，尽管RAS作为肿瘤靶点的研究面临着挑战，但随着对RAS生物学机制的深入理解和研发技术的不断进步，RAS相关抑制剂的研发仍然是癌症治疗领域的重要方向之一，此次RMC-7977和RMC-6236抑制剂的发现有望为RAS突变型肿瘤的治疗带来新的突破和希望。

参考资料：

[1]Liu J, Kang R, Tang D. The KRAS-G12C inhibitor: activity and resistance [published correction appears in Cancer Gene Ther. 2023 Dec;30(12):1715]. Cancer Gene Ther. 2022;29(7):875-878. doi:10.1038/s41417-021-00383-9

[2] Nakajima EC, Drezner N, Li X, et al. FDA Approval Summary: Sotorasib for KRAS G12C-Mutated Metastatic NSCLC. Clin Cancer Res. 2022;28(8):1482-1486. doi:10.1158/1078-0432.CCR-21-3074

[3] Lee, J. K. et al. Comprehensive pan-cancer genomic landscape of KRAS altered cancers

and real-world outcomes in solid tumors. npj Precis. Oncol. 6, 91 (2022). 

[4] Holderfield M, Lee BJ, Jiang J, Tomlinson A, Seamon KJ, Mira A, Patrucco E, Goodhart G, Dilly J, Gindin Y, Dinglasan N, Wang Y, Lai LP, Cai S, Jiang L, Nasholm N, Shifrin N, Blaj C, Shah H, Evans JW, Montazer N, Lai O, Shi J, Ahler E, Quintana E, Chang S, Salvador A, Marquez A, Cregg J, Liu Y, Milin A, Chen A, Ziv TB, Parsons D, Knox JE, Klomp JE, Roth J, Rees M, Ronan M, Cuevas-Navarro A, Hu F, Lito P, Santamaria D, Aguirre AJ, Waters AM, Der CJ, Ambrogio C, Wang Z, Gill AL, Koltun ES, Smith JAM, Wildes D, Singh M. Concurrent inhibition of oncogenic and wild-type RAS-GTP for cancer therapy. Nature. 2024 Apr 8. doi: 10.1038/s41586-024-07205-6.

[5] Jiang J, Jiang L, Maldonato BJ, Wang Y, Holderfield M, Aronchik I, Winters IP, Salman Z, Blaj C, Menard M, Brodbeck J, Chen Z, Wei X, Rosen MJ, Gindin Y, Lee BJ, Evans JW, Chang S, Wang Z, Seamon KJ, Parsons D, Cregg J, Marquez A, Tomlinson ACA, Yano JK, Knox JE, Quintana E, Aguirre AJ, Arbour KC, Reed A, Gustafson WC, Gill AL, Koltun ES, Wildes D, Smith JAM, Wang Z, Singh M. Translational and Therapeutic Evaluation of RAS-GTP Inhibition by RMC-6236 in RAS-Driven Cancers. Cancer Discov. 2024 Apr 9:OF1-OF24. doi: 10.1158/2159-8290.