发现新型YAP1/TAZ通路抑制剂，具有强效抗肿瘤效果！

转录共调节因子YAP1和TAZ是Hippo 通路的两个主要下游效应分子，它们介导多种致癌过程并作为关键参与者，是癌症治疗中非常具有吸引力的靶点。然而，目前还没有获批上市用于癌症治疗的YAP1/TAZ抑制剂。

近期，一篇发表于 Cell Chemical Biology 的论文，鉴定了一种具有良好药代动力学特性的 YAP1/TAZ 抑制剂——BAY593，并展示了其强大的抗肿瘤活性。

▲研究示意图

研究者首先通过对 380 万个小分子化合物库进行高通量筛选，筛选出了一组抑制 YAP1/TAZ 活性的化合物。其中，BAY-856 可作为一种有效的抑制剂，能有效降低多个 YAP1/TAZ 靶基因的表达。

▲通过高通量筛选鉴别YAP1/TAZ通路抑制剂

实验中，BAY-856 能有效抑制多种肿瘤细胞的增殖（130种细胞系中的52种），IC50 值均小于 1mM。且能促进包括 MEK 抑制剂在内的多种靶向治疗的效果。

例如，BAY-856 与 MEK 抑制剂 trametinib 联合治疗 MDA-MB-231 和 HT-1080 肿瘤细胞系，比单独药物更有效地阻断细胞增殖。在 MDA-MB-231 和 HT-1080 细胞系中，BAY-856 处理导致肿瘤细胞侵袭能力在48小时内剂量依赖性降低。

▲不同肿瘤细胞系经BAY-856处理72小时后的细胞增殖情况

BAY-856作用靶标

为了确定 BAY-856 的直接作用靶标，研究人员利用细胞热位移实验（CETSA）结合质谱分析，在较高浓度的 BAY-856 处理下，发现 PGGT1B（geranylgeranyltransferase type-1 subunit b，GGTase-I的一个亚基）表现出显著的熔点温度改变，暗示它可能是直接靶标。

小贴士

香叶基香叶基转移酶 I (GGTase I) 在调控 Rho-GTPases 的活性和功能中发挥着重要作用。通过将香叶基香叶基基团转移至 Rho-GTPases 蛋白质上，GGTase I 可以影响 Rho-GTPases 的定位和活性，从而调节细胞信号传导网络和细胞功能。特别是在 YAP1/TAZ 信号传导通路中，GGTase I 的抑制可以导致 Rho-GTPases 的失活，进而影响 YAP1/TAZ 的活性和细胞增殖。

进一步，采用 CRISPR/Cas9 技术对 MDA-MB-231 TEAD-luc Cas9 细胞进行基因敲除筛选，结果显示针对 PGGT1B 的 sgRNA 能显著抑制 TEAD-luciferase 活性。对 PGGT1B 进行独立的热稳定性移位实验（TSA）结果也验证了 BAY-856 与 PGGT1B 的直接结合。

通过这些综合方法，研究人员成功确认了 GGTase-I，尤其是其亚基 PGGT1B，作为 YAP1/TAZ 通路抑制剂 BAY-856 的直接靶点。

▲BAY-856的靶点解析示意图

BAY-856的优化改进

为评估 YAP1/TAZ 信号阻断在体内的治疗效果，研究者对 BAY-856 的结构进行调整和改进，以提高其药代动力学性质和抗肿瘤活性。经过多参数优化，研究人员成功合成了 BAY-593，这是一种具有良好药代动力学特性的体内探针。

BAY-593 在 HT-1080 纤维肉瘤和 MDA-MB-231 三阴性乳腺癌移植模型中表现出剂量依赖的抗肿瘤活性。BAY-593 治疗明显导致肿瘤体积减小，并在体内下调了YAP1/TAZ靶基因的表达。对 BAY-593 的药代动力学关系调查结果显示，其疗效依赖于暴露水平。

此外，BAY-593 在患者来源的移植瘤模型中表现出剂量依赖的抗肿瘤活性，耐受性良好。

▲YAP1/TAZ抑制剂BAY-593在体内抑制肿瘤生长

小结

综上，该研究阐明了 BAY-856 及其衍生物 BAY-593 作为 YAP1/TAZ 通路强效抑制剂的药理特性和治疗潜力。通过高通量筛选、CRISPR/Cas9 基因编辑筛选和生化分析的结合，研究人员确定了 GGTase-I 为直接靶点，通过干扰 Rho-GTPase 信号传导来减弱 YAP1/TAZ 活性，这对于癌细胞的增殖、迁移和存活至关重要。

BAY-593 在包括实体瘤和异种移植模型在内的多种癌症模型中，表现出显著的抗肿瘤活性，展示了其临床应用的潜力。研究者还提议进行进一步的临床前研究来验证这些抑制剂在不同癌症类型中的治疗效果，让我们一起期待后续的研究进展吧。

科研助力 

K-975

一种高选择性的具有口服活性的TEAD 抑制剂，可有效抑制TEAD 和YAP1/TAZ 之间的蛋白质-蛋白质相互作用。

TEAD-IN-6

TEAD-IN-6（Example 11-1），一种TEAD调节剂，具有阻断YAP1/TAZ与TEAD相互作用的活性，适用于癌症研究领域。

VT104

一种有效的YAP/TAZ 抑制剂，具有口服活性，可用于癌症研究。VT104阻止内源性TEAD1和TEAD3蛋白棕榈酰化。

MSC-4106

一种有效的、具有口服活性的 YAP/TAZ-TEAD 抑制剂。MSC-4106 阻断 TEAD1 和 TEAD3 的自棕榈酰化，并且对 NCI-H226 异种移植瘤模型显示抑制作用。

参考资料：

[1] Radko-Juettner, S., Yue, H., Myers, J.A. et al. Targeting DCAF5 suppresses SMARCB1-mutant cancer by stabilizing SWI/SNF. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07250-1