巴克科学家与智利大学研究小组在《细胞-报告医学》上发表了题为 Ketogenic diet administration later in life improves memory by modifying the synaptic cortical proteome via the PKA signaling pathway in aging mice 的研究。

揭示了高脂肪、低碳水化合物饮食如何增强老年小鼠记忆力的新机制，并发现了一种改善突触功能的分子信号通路。这项研究不仅为在分子水平上提升记忆力提供了新的方向，而且无需严格遵循生酮饮食或依赖其副产品。

一个多世纪前，科学家就观察到限制饮食能延长小鼠寿命，但如今我们了解到，这并非仅仅因为吃得少，而是与细胞内根据营养物质调整的信号通路有关。

其中，酮体是这些信号的重要组成部分，它们由乙酰乙酸酯、β-羟基丁酸酯和少量丙酮组成，通常在肝脏中生成。当葡萄糖供应不足时，酮体水平会上升，如热量限制、剧烈运动或低碳水化合物饮食（如生酮饮食）所引发的。

纽曼的团队早在七年前就证明了这一点，并发现长期暴露于高水平酮体的小鼠能以更健康的方式延长寿命。

“值得注意的是，生酮饮食对老年小鼠记忆力的保护尤为显著，甚至可能超越年轻时的状态”，纽曼补充说。

为了探索生酮饮食的具体作用机制，González-Billault与Buck的科学家合作领导了一项研究。

他们让“高龄”测试小鼠接受一周的生酮饮食与一周对照饮食的循环，以控制暴饮暴食和肥胖的风险。通过神经生理学和行为学实验，研究团队证明了生酮饮食对记忆生成、存储和检索功能的积极影响。

随后，他们与Birgit Schilling博士合作，深入分析了海马体中突触的蛋白质组成。她们惊讶地发现，生酮饮食导致了突触蛋白质的显著变化，这些变化在短暂饮食暴露后就开始显现，并随时间推移而变得更加明显。

进一步的测试揭示了生酮饮食激活了一种特定的信号通路——蛋白激酶A，这对突触活性至关重要。更具体地说，生酮饮食中的主要酮体BHB似乎在这一过程中发挥着关键作用。

González-Billault指出：“酮体，特别是BHB，不仅作为能量来源，还作为信号分子在改善大脑功能中起着核心作用。”虽然BHB并非唯一作用分子，但作者认为它是理解生酮饮食和酮体作用机制的关键一环。

研究模式图

此外，众多研究已证实，酮体在脑损伤动物模型中，如阿尔茨海默病、帕金森病及创伤性脑损伤模型中，展现出显著的神经保护作用。值得一提的是，通过中链甘油三酯和酮酯形式补充外源酮体，在轻度认知能力下降及阿尔茨海默病高风险人群中进行了试验，并取得了积极成果。

目前，作者团队正致力于深入探究这些益处背后的分子机制，以期为未来针对老年患者的临床试验提供有效的靶向疗法。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00285-4#secsectitle0020

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