顺铂（Cisplatin,CDDP），化学名称为顺式-二氯二氨合铂（II），其分子式为PtCl₂(NH₃)₂。顺铂是以二价金属铂离子为中心离子，以平面四边形配置的铂的四个dsp²杂化轨道为空轨道，接受两个氨分子和两个氯离子提供的孤电子对而形成的、构型为平面四边形的配合物分子。这种分子结构中，两个氨分子或氯离子排在四边形的同一侧，形成顺式构型，这也是顺铂具有抑癌作用的关键所在[1]。

▲顺铂结构

作用机制

顺铂是一种广泛使用的化疗药物，用于治疗各种形式的癌症。这主要归因于其交联 DNA 嘌呤碱基从而干扰癌细胞中的 DNA 修复机制的能力[1]。顺铂具有化学惰性，必须通过水解活化。氯离子被水分子取代后，产生强亲电试剂。顺铂的亲电形式倾向于与内源性亲核试剂结合，如蛋氨酸、还原型谷胱甘肽（GSH）和金属硫蛋白，从而形成对DNA修复机制具有抗性的链间和链内交联。顺铂易形成1, 2-[Pt(NH3)2]-d(GpG)链内交联产物，从而使DNA维持解旋或发生弯曲，降低DNA的稳定性，最后达到使DNA不能正常发挥作用的目的。

▲顺铂与核酸的相互作用[1]

顺铂诱导的 DNA 损伤激活肿瘤抑制基因 p53。当受损的DNA无法修复时，p53的激活会触发半胱天冬酶介导的细胞凋亡，导致细胞死亡[2]。

研究表明顺铂也可以诱导细胞产生ROS（活性氧）从而触发细胞死亡，并且顺铂作用的浓度和维持的时间直接影响ROS的形成[3]。

▲顺铂转运到细胞后对细胞功能的影响[1]

TargetMol明星分子限时半价

产品编号：

T1564

更多规格，欢迎来询~

02应用

1978年，经过临床试验，顺铂经FDA批准成为临床使用的第一代铂类抗癌药物。目前，顺铂被广泛用于治疗一系列人类肿瘤，包括卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋巴瘤、头颈部鳞癌、甲状腺癌及成骨肉瘤等。

热门研究方向

顺铂毒性的优化

顺铂会不可避免地导致一系列不良反应，包括肾毒性、神经毒性和耳毒性。肾毒性可以通过多种策略来限制或预防，而神经毒性和耳毒性仍然缺乏治疗和预防性治疗。目前有很多研究正致力于顺铂毒性的降低。

许多不同的药物和天然产物可降低顺铂毒性。最近的一项研究表明，尼莫地平对听觉细胞进行预处理可减少顺铂诱导的体外细胞死亡。基于顺铂的化疗会增加活性氧和氮的形成，触发耳蜗蛋白的氧化修饰，并导致耳保护性转录调节因子LIM Domain Only 4（LMO4）的下调。尼莫地平预处理可上调LMO4，并最终激活抗凋亡通路，降低顺铂耳毒性[4]。

顺铂作用的扩展

目前，广泛的研究正在致力于增加顺铂的作用。为了实现这一目标，已经开发了许多配方和交付方法。已经证明，基于纳米的顺铂递送系统可延迟药物释放、延长半衰期并降低全身毒性，而纳米胶囊、纳米凝胶和水凝胶可改善癌细胞对顺铂的摄取。在这方面，考虑顺铂定量与癌细胞的相关性至关重要，特别是考虑到铂耐药机制。单细胞电感耦合等离子体质谱法被证明是一种精确而准确的方法，用于定量单细胞和分离细胞核中的顺铂[4]。

顺铂耐药性的优化

基于顺铂的化疗方案是许多类型癌症最常用的辅助治疗。然而，对顺铂的化疗耐药性的发展导致治疗失败。尽管在了解顺铂耐药机制方面取得了重大进展，但缺乏增强顺铂化疗敏感性的有效策略。

近年来，植物性化合物因其生物活性、易得性和无毒性作用而引起越来越多的关注，以增强顺铂的化学敏感性。新型植物化学物质主要包括类黄酮、生物碱、多酚类、萜烯类、苷类和类胡萝卜素。其中，黄酮类化合物和萜烯类药物使用最为频繁。它们靶向多种分子机制，如NF-κB、Nrf2、Akt、MAPKs、p53、p-gp、自噬和凋亡途径。

更重要的是，许多植物化学物质可以通过抗氧化和抗炎作用减轻顺铂诱导的器官毒性，特别是肾毒性。因此，天然植物产品是克服许多类型癌症中顺铂耐药性的新候选者。然而，植物化学物质的临床应用受到限制，主要是由于溶解度低、口服生物利用度差和不稳定性，以及对其作用机制和潜在危害的了解不足。因此，未来的研究需要在临床试验之前解决这些问题[5]。

文献精选

文章标题：Cisplatin nanoparticles possess stronger anti-tumor synergy with PD1/PD-L1 inhibitors than the parental drug

研究概览：PD1/PD-L1抑制剂对于大多数癌症的有效率不大于30%，治疗效果有待提高。本研究通过构建了长肿瘤保留（ long-tumor retaining）顺铂（Cis）纳米颗粒，实现了诱导的肿瘤PD-L1水平持续升高，改善了PD1/PD-L1抑制剂的治疗效果。顺铂纳米颗粒（P-Cis）在体外以时间依赖性方式引起肿瘤PD-L1过表达，并在体内治疗后72 h扩增肿瘤PD-L1信号。当P-Cis与PD1/PD-L1抑制剂（如BMS-202和抗PD1抗体（aPD1）联合使用时，实现了协同肿瘤抑制，并且在联合组（P-Cis加aPD1）中观察到显著更高的肿瘤抑制率。总的来说，这项研究确定了 P-Cis 加 PD1/PD-L1 抑制剂的潜在临床治疗方法[6]。

▲PD1/PD-L1抑制剂与P-CIS和顺式抗肿瘤协同作用的比较示意图

文章标题：Brain Co-Delivery of Temozolomide and Cisplatin for Combinatorial Glioblastoma Chemotherapy

研究概览：胶质母细胞瘤(GBM)是一种难治性恶性肿瘤，具有高复发率和高死亡率。替莫唑胺(TMZ)和顺铂(CDDP)联合治疗GBM在临床试验中显示出良好的潜力。然而，重大挑战包括血脑屏障(BBB)渗透有限，GBM组织/细胞靶向性差以及全身副作用，这些都阻碍了其在GBM治疗中的疗效。为了克服这些挑战，本研究定制了一种新颖的仿生纳米药物MNPs@TMZ+CDDP，灵感来自癌细胞的特点，在携带原位U87MG或U251R小鼠模型中具有卓越的联合治疗效果，且副作用可以忽略不计[7]。

参考文献：

[1] Romani AMP. Cisplatin in cancer treatment. Biochem Pharmacol. 2022 Dec;206:115323. doi: 10.1016/j.bcp.2022.115323. Epub 2022 Nov 8. PMID: 36368406.

[2] Sun CY, Zhang QY, Zheng GJ, Feng B. Phytochemicals: Current strategy to sensitize cancer cells to cisplatin. Biomed Pharmacother. 2019 Feb;110:518-527. doi: 10.1016/j.biopha.2018.12.010. Epub 2018 Dec 7. PMID: 30530287.

[3]Brozovic A. ; Ambriovic-Ristov A. ; Osmak M. Crit. Rev. Toxical. 2010, 40 (4), 347.DOI:10.3109/10408441003601836

[4] Gentilin E. New Advancements in Cisplatin-Based Treatments. Int J Mol Sci. 2023 Mar 21;24(6):5920. doi: 10.3390/ijms24065920. PMID: 36982994; PMCID: PMC10052165.

[5]Sun CY, Zhang QY, Zheng GJ, Feng B. Phytochemicals: Current strategy to sensitize cancer cells to cisplatin. Biomed Pharmacother. 2019 Feb;110:518-527. doi: 10.1016/j.biopha.2018.12.010. Epub 2018 Dec 7. PMID: 30530287.

[6] Shen N, Yang C, Zhang X, Tang Z, Chen X. Cisplatin nanoparticles possess stronger anti-tumor synergy with PD1/PD-L1 inhibitors than the parental drug. Acta Biomater. 2021 Nov;135:543-555. doi: 10.1016/j.actbio.2021.08.013. Epub 2021 Aug 14. PMID: 34400305.

[7] Zou Y, Wang Y, Xu S, Liu Y, Yin J, Lovejoy DB, Zheng M, Liang XJ, Park JB, Efremov YM, Ulasov I, Shi B. Brain Co-Delivery of Temozolomide and Cisplatin for Combinatorial Glioblastoma Chemotherapy. Adv Mater. 2022 Aug;34(33):e2203958. doi: 10.1002/adma.202203958. Epub 2022 Jul 17. PMID: 35738390.