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Binimetinib

品牌：MedChemExpress (MCE)

Drug_Names：Binimetinib

Catalog_No：HY-15202

CAS：606143-89-9

产品活性：Binimetinib (MEK162) 是口服和选择性的 MEK1/2 抑制剂， Binimetinib (MEK162) 抑制 MEK，IC₅₀ 为 12 nMIC₅₀。

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years. In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：Binimetinib (MEK162) 是一种口服的选择性 MEK1/2 抑制剂。 Binimetinib (MEK162) 抑制 MEK，IC₅₀ 为 12 nM。 IC50 和靶标：IC50：12 nM (MEK)^[1] 体外：在 MCF7 细胞中，RSK3 或 RSK4 表达降低对治疗的反应单独使用任何一种 PI3K 抑制剂。然而，PI3K 抑制与 Binimetinib (MEK162) 或 BI-D1870 的组合可完全逆转 RSK 表达细胞的耐药性^[2]。 Binimetinib (MEK162) 阻断所有 HRAS 突变细胞系中的基础 ERK 磷酸化。 RAD001 和 AZD6244/MEK162 的组合导致对 S6 激酶的抑制比单独使用 RAD001 在蛋白质印迹上更强。 RAD001 和 AZD6244/MEK162 的组合也转化为比单独使用更强的 HRAS 突变细胞生长阻断。 Binimetinib (MEK162) 与 RAD001 的协同作用强于 AZD6244^[3]。 体内在两种动物模型中，使用 Binimetinib (ARRY-438162) 治疗均以剂量相关的方式降低疾病的严重程度。 CIA 模型中的 ARRY-438162 在 1 和 3 mg/kg 时抑制脚踝直径增加 27% 和 50%，而布洛芬抑制 46%。当与布洛芬联合使用时，这两个相同的剂量分别导致 74% 和 72% 的抑制。踝关节的显微镜检查显示 Binimetinib (ARRY-438162) 在 1 和 3 mg/kg 时显着抑制病变（炎症、软骨损伤、血管翳形成和骨吸收）32% 和 60%，而单独使用布洛芬治疗导致 17 % 抑制，与对照无显着差异。当这两种剂量的 Binimetinib (ARRY-438162) 与布洛芬联合使用时，关节破坏的抑制率分别为 54% 和 77%。在 AIA 中，3 和 10 mg/kg 的 Binimetinib (ARRY-438162) 抑制 AIA 踝关节直径 11% 和 34%，而 MTX 抑制 33%。当与 MTX 结合使用时，3 和 10 mg/kg 的 Binimetinib (ARRY-438162) 会导致 55% 和 71% 的抑制。踝关节炎症和骨吸收的显微镜检查也显示，与单独使用任一化合物相比，疗效有所改善^[1]。当 Binimetinib (MEK162) 与 BEZ235 联合使用时，观察到肿瘤生长显着减少 (P=0.01)。这种抗肿瘤活性的增加伴随着磷酸化 ERK 和磷酸化 S6 染色的减少。在磷酸化 4EBP1 染色（mTOR 活性的直接靶标）^[2] 中未观察到显着变化。

体外：在 MCF7 细胞中，RSK3 或 RSK4 表达降低了对单独使用任何 PI3K 抑制剂治疗的反应。然而，PI3K 抑制与 Binimetinib (MEK162) 或 BI-D1870 的组合可完全逆转 RSK 表达细胞的耐药性^[2]。 Binimetinib (MEK162) 阻断所有 HRAS 突变细胞系中的基础 ERK 磷酸化。 RAD001 和 AZD6244/MEK162 的组合导致对 S6 激酶的抑制比单独使用 RAD001 在蛋白质印迹上更强。 RAD001 和 AZD6244/MEK162 的组合也转化为比单独使用更强的 HRAS 突变细胞生长阻断。 Binimetinib (MEK162) 与 RAD001 的协同作用强于 AZD6244^[3]。

体内：在两种动物模型中，用 Binimetinib (ARRY-438162) 治疗都以剂量相关的方式降低疾病的严重程度。 CIA 模型中的 ARRY-438162 在 1 和 3 mg/kg 时抑制脚踝直径增加 27% 和 50%，而布洛芬抑制 46%。当与布洛芬联合使用时，这两个相同的剂量分别导致 74% 和 72% 的抑制。踝关节的显微镜检查显示 Binimetinib (ARRY-438162) 在 1 和 3 mg/kg 时显着抑制病变（炎症、软骨损伤、血管翳形成和骨吸收）32% 和 60%，而单独使用布洛芬治疗导致 17 % 抑制，与对照无显着差异。当这两种剂量的 Binimetinib (ARRY-438162) 与布洛芬联合使用时，关节破坏的抑制率分别为 54% 和 77%。在 AIA 中，3 和 10 mg/kg 的 Binimetinib (ARRY-438162) 抑制 AIA 踝关节直径 11% 和 34%，而 MTX 抑制 33%。当与 MTX 结合使用时，3 和 10 mg/kg 的 Binimetinib (ARRY-438162) 会导致 55% 和 71% 的抑制。踝关节炎症和骨吸收的显微镜检查也显示，与单独使用任一化合物相比，疗效有所改善^[1]。当 Binimetinib (MEK162) 与 BEZ235 联合使用时，观察到肿瘤生长显着减少 (P=0.01)。这种抗肿瘤活性的增加伴随着磷酸化 ERK 和磷酸化 S6 染色的减少。在磷酸化 4EBP1 染色（mTOR 活性的直接靶标）^[2] 中未观察到显着变化。

参考文献：

J Pheneger, et al. 2006, ACR Annual Scientific Meeting. Abst 794.

Serra V, et al. RSK3/4 mediate resistance to PI3K pathway inhibitors in breast cancer. J Clin Invest, 2013, 123(6), 2551-2563.

Kiessling MK, et al. Mutant HRAS as novel target for MEK and mTOR inhibitors. Oncotarget. 2015 Dec 8;6(39):42183-96.

Cheng H, et al. PIK3CA(H1047R)- and Her2-initiated mammary tumors escape PI3K dependency by compensatory activation of MEK-ERK signaling. Oncogene. 2016 Jun 9;35(23):2961-70.

Seip K, et al. Fibroblast-induced switching to the mesenchymal-like phenotype and PI3K/mTOR signaling protects melanoma cells from BRAF inhibitors. Oncotarget. 2016 Apr 12;7(15):19997-20015.

品牌介绍:
•   MCE (MedChemExpress) 拥有200 多种全球独家化合物，我们致力于为全球科研客户提供前沿最全的高品质小分子活性化合物；
•   50,000 多种高选择性抑制剂、激动剂涉及各热门信号通路及疾病领域；
•   设有专业的实验中心和严格的质控、验证体系；
•   提供 LC/MS、NMR、HPLC、手性分析、元素分析等各项质检报告，确保产品的高纯度、高品质；
•   产品的生物活性多经各国客户实验验证；
•   Nature, Cell, Science 等多种TOP期刊及制药专利收录了MCE客户的科研成果；
•   专业团队跟踪前沿的制药及生命科学研究进展，为您提供全球前沿的活性化合物；
•   与世界各大制药公司及知名科研机构建立了长期的合作。