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Ponatinib

品牌：MedChemExpress (MCE)

Drug_Names：帕纳替尼;帕拉替尼;泊那替尼;普纳替尼

Catalog_No：HY-12047

CAS：943319-70-8

产品活性：Ponatinib (AP24534) 是一种有效的，具有口服活性的多靶点激酶抑制剂，抑制 Abl，PDGFRα，VEGFR2，FGFR1 和 Src 的 IC₅₀ 分别为 0.37 nM， 1.1 nM，1.5 nM，2.2 nM 和 5.4 nM^[1]。

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years. In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：Ponatinib (AP24534) 是一种具有口服活性的多靶点激酶抑制剂，对 的 IC₅₀ 分别为 0.37 nM、1.1 nM、1.5 nM、2.2 nM 和 5.4 nM >Abl、PDGFRα、VEGFR2、FGFR1 和 Src^{[1 ]}。 IC50 和目标：IC50：0.37 nM (Abl)、0.24 nM (Lyn)、1.1 nM (PDGFRα)、1.5 nM (VEGFR2)、2.2 nM (FGFR1)、5.4 nM (Src)^[1] 体外普纳替尼 (AP24534) 有效抑制天然 ABL（IC₅₀：0.37 nM）、ABL^T315I (IC₅₀: 2.0 nM)，以及其他临床上重要的 ABL 激酶结构域突变体 (IC₅₀: 0.30-0.44 nM)。 Ponatinib 还抑制 SRC (IC₅₀: 5.4 nM) 和受体酪氨酸激酶的 VEGFR、FGFR 和 PDGFR 家族成员。 Ponatinib 有效抑制表达天然 BCR-ABL 的 Ba/F3 细胞的增殖（IC₅₀：0.5 nM）。测试的所有 BCR-ABL 突变体对 Ponatinib（IC₅₀：0.5-36 nM）保持敏感，包括 BCR-ABL^T315I（IC₅₀：11 nM)^[1]。
Ponatinib 抑制 FLT3、KIT、FGFR1 和 PDGFRα 的体外激酶活性，IC₅₀ 值分别为 13、13、2 和 1 nM。 Ponatinib 以剂量依赖性方式抑制所有 4 种 RTK 的磷酸化，IC₅₀ 值在 0.3 到 20 nM 之间。与这些激活的受体在驱动白血病发生中起重要作用一致，Ponatinib 还有效抑制所有 4 种细胞系的活力，IC₅₀ 值为 0.5 至 17 nM。相比之下，抑制表达天然（未突变）FLT3 的 RS4;11 细胞的 IC₅₀ 超过 100 nM^[2]。
体内：在小鼠被注射 Ba/F3 BCR-ABL^T315I 细胞的生存模型中，达沙替尼的给药剂量高达300 mg/kg 对存活时间没有影响。相比之下，普纳替尼 (AP24534) 治疗以剂量依赖性方式延长了生存期。普纳替尼以 5、15 和 25 mg/kg 的剂量口服给药 19 天，分别将中位生存期延长至 19.5、26 和 30 天，而载体处理的小鼠为 16 天（所有三个剂量水平的 p < 0.01）。 Ponatinib (AP24534) 的抗肿瘤活性在异种移植模型中得到进一步评估，在该模型中，Ba/F3 BCR-ABL^T315I 细胞被皮下注射到小鼠体内。与媒介物处理的小鼠相比，普纳替尼以剂量依赖性方式抑制肿瘤生长，每日口服给药 10 和 30 mg/kg 时肿瘤生长显着抑制（%T/C = 68% 和 20%，分别；对于两个剂量水平，p<0.01）。每日口服剂量为 50 mg/kg 的 Ponatinib 会导致显着的肿瘤消退（%T/C = 0.9%，p<0.01），与治疗开始时相比，最终测量的平均肿瘤体积减少 96%。在研究期间，普纳替尼在所有有效剂量水平下均具有良好的耐受性； 10、30 和 50 mg/kg 剂量组的体重最大下降分别为 <5%、<5% 和 <12%，没有明显的毒性迹象^[1] .
Ponatinib (1-25 mg/kg) 口服给药，每天一次，持续 28 天，给携带 MV4-11 异种移植物的小鼠。 Ponatinib 以剂量依赖性方式有效抑制肿瘤生长。给予 1 mg/kg（最低测试剂量）可显着抑制肿瘤生长（TGI=46%，P<0.01），2.5 mg/kg 或更高剂量可导致肿瘤消退^[2].

体外：Ponatinib (AP24534) 有效抑制天然 ABL (IC₅₀: 0.37 nM)、ABL^T315I (IC₅₀: 2.0 nM) 和其他临床上重要的 ABL 激酶结构域突变体 (IC₅₀: 0.30-0.44 nM)。 Ponatinib 还抑制 SRC (IC₅₀: 5.4 nM) 和受体酪氨酸激酶的 VEGFR、FGFR 和 PDGFR 家族成员。 Ponatinib 有效抑制表达天然 BCR-ABL 的 Ba/F3 细胞的增殖（IC₅₀：0.5 nM）。测试的所有 BCR-ABL 突变体对 Ponatinib（IC₅₀：0.5-36 nM）保持敏感，包括 BCR-ABL^T315I（IC₅₀：11 nM)^[1]。
Ponatinib 抑制 FLT3、KIT、FGFR1 和 PDGFRα 的体外激酶活性，IC₅₀ 值分别为 13、13、2 和 1 nM。 Ponatinib 以剂量依赖性方式抑制所有 4 种 RTK 的磷酸化，IC₅₀ 值在 0.3 到 20 nM 之间。与这些激活的受体在驱动白血病发生中起重要作用一致，Ponatinib 还有效抑制所有 4 种细胞系的活力，IC₅₀ 值为 0.5 至 17 nM。相比之下，抑制表达天然（未突变）FLT3 的 RS4;11 细胞的 IC₅₀ 超过 100 nM^[2]。

体内：在小鼠改为注射 Ba/F3 BCR-ABL^T315I 细胞的生存模型中，以高达 300 mg/kg 的剂量施用达沙替尼对生存时间没有影响。相比之下，普纳替尼 (AP24534) 治疗以剂量依赖性方式延长了生存期。普纳替尼以 5、15 和 25 mg/kg 的剂量口服给药 19 天，分别将中位生存期延长至 19.5、26 和 30 天，而载体处理的小鼠为 16 天（所有三个剂量水平的 p < 0.01）。 Ponatinib (AP24534) 的抗肿瘤活性在异种移植模型中得到进一步评估，在该模型中，Ba/F3 BCR-ABL^T315I 细胞被皮下注射到小鼠体内。与媒介物处理的小鼠相比，普纳替尼以剂量依赖性方式抑制肿瘤生长，每日口服给药 10 和 30 mg/kg 时肿瘤生长显着抑制（%T/C = 68% 和 20%，分别；对于两个剂量水平，p<0.01）。每日口服剂量为 50 mg/kg 的 Ponatinib 会导致显着的肿瘤消退（%T/C = 0.9%，p<0.01），与治疗开始时相比，最终测量的平均肿瘤体积减少 96%。在研究期间，普纳替尼在所有有效剂量水平下均具有良好的耐受性； 10、30 和 50 mg/kg 剂量组的体重最大下降分别为 <5%、<5% 和 <12%，没有明显的毒性迹象^[1] .
Ponatinib (1-25 mg/kg) 口服给药，每天一次，持续 28 天，给携带 MV4-11 异种移植物的小鼠。 Ponatinib 以剂量依赖性方式有效抑制肿瘤生长。给予 1 mg/kg（最低测试剂量）可显着抑制肿瘤生长（TGI=46%，P<0.01），2.5 mg/kg 或更高剂量可导致肿瘤消退^[2].

参考文献：

O'Hare T, et al. AP24534, a pan-BCR-ABL inhibitor for chronic myeloid leukemia, potently inhibits the T315I mutant and overcomes mutation-based resistance. Cancer Cell, 2009, 16(5), 401-412.

Gozgit JM, et al. Potent activity of ponatinib (AP24534) in models of FLT3-driven acute myeloid leukemia and other hematologic malignancies. Mol Cancer Ther, 2011, 10(6), 1028-1035.

Uchida T, et al. Hes1 upregulation contributes to the development of FIP1L1-PDGRA-positive leukemia in blast crisis. Exp Hematol. 2014 May;42(5):369-379.e3.

品牌介绍:
•   MCE (MedChemExpress) 拥有200 多种全球独家化合物，我们致力于为全球科研客户提供前沿最全的高品质小分子活性化合物；
•   50,000 多种高选择性抑制剂、激动剂涉及各热门信号通路及疾病领域；
•   设有专业的实验中心和严格的质控、验证体系；
•   提供 LC/MS、NMR、HPLC、手性分析、元素分析等各项质检报告，确保产品的高纯度、高品质；
•   产品的生物活性多经各国客户实验验证；
•   Nature, Cell, Science 等多种TOP期刊及制药专利收录了MCE客户的科研成果；
•   专业团队跟踪前沿的制药及生命科学研究进展，为您提供全球前沿的活性化合物；
•   与世界各大制药公司及知名科研机构建立了长期的合作。