药物微观分析测试与研究

前言

药物物理性能是药学领域中非常重要的研究内容之一，通过对药物的微观结构、热力学性质进行分析，可以更全面了解药物的成分和相互作用等重要信息，为药物的研发和应用提供科学依据。

中广测提供X射线衍射、核磁共振、热重分析、热重-质谱联用、示差扫描量热、扫描电镜分析、粒度和粒度分布、Zeta电位分析、偏光显微镜分析、比表面积测定等药物物性分析测试与技术服务，能对药物的微观形态、热分解机理等进行分析，为广大药企在药物研发、生产、质量控制等环节提供技术支持。

服务内容

（1）粉末X射线衍射分析（PXRD）：晶型比对、物相鉴定、点阵参数测定、结晶度测定、晶粒尺寸计算等。

（2）核磁共振波谱分析（NMR）：药物的氢谱、碳谱、氟谱分析。

（3）热分析：包括热重分析（TGA）、热重-质谱联用（TG-MS）、示差扫描量热（DSC），可用于药物结晶水、残余物含量、纯度、稳定性、晶型定性与定量、结晶速度、结晶度、结晶熔点、熔融热、药物真假鉴别、药物与辅料的兼容性等的研究与分析。

（4）扫描电子显微镜分析（SEM-EDS）：药物与包材形貌分析、药物微区元素分析（能谱分析）。

（5）粒度和粒度分布测定（PSD）：测定原料药或制剂的粒度分布，其中(1)静态激光粒度分析，测量范围：0.10-2600μm（干法）；0.02-2600μm（湿法），测试参数包括D10、D50、D90、体积平均径、区间累积分布等参数；(2)动态激光粒度分析(DLS)，测量范围为0.3nm-15μm。

（6）Zeta电位分析测试：用于评估药物分散体系的稳定性，并指导配方设计，测试参数主要包括粒度大小、pH值、温度以及产品配方等。

（7）偏光显微镜分析（PLM）：药物晶型分析、药物晶态与非晶态鉴别、晶体析出分析、晶型间相变研究、晶体熔点测定等。

（8）比表面积测定（BET）：测试固体物质（多孔物质）的比表面积。

服务案例

01 PXRD分析药物晶型稳定性

原料药在不同条件（温度、湿度、光照等）下晶型稳定性研究（左）；制剂在同一放置环境条件（温度、湿度等）长期、加速试验晶型稳定性研究（右）。

图1 药物晶型稳定性分析

02 NMR分析药物分子结构

通过核磁共振仪探测分子结构及键合情况，得出分子的结构及化学环境信息，不仅用于药物分子的表征，还能在反应过程中确定反应物和反应产物的结构，为药物合成工艺提供指导。如图2所示，通过氢谱、碳谱、氟谱，可以表征丙酸氯倍他索的分子结构。

图2.1 丙酸氯倍他索的分子结构

图2.2 丙酸氯倍他索的核磁共振氢谱

图2.3 丙酸氯倍他索的核磁共振碳谱

图2.4 丙酸氯倍他索的核磁共振氟谱

03 TGA分析药物干燥失重及组分

图3 某药品的TGA分析

根据所测药物的性质、失重温度点与失重比例，可以推测发生的过程变化，如110℃之前常对应物理吸附的水，失重量为12.88%；110-400℃之间常对应物质的分解，失重量为64.29%；400-500℃为样品的焦炭化；500℃时样品的残余量为18.73%。图3中DTG展现了两个主要失重峰，第一个峰为吸附水的分解，第二个为样品主要组分的分解。

04 TG-MS 联用分析干燥失重过程中逸出的气体

图4 某种非处方的消炎止痛药剂TG-MS分析

图4显示构成原料分解成分的m/z 18、44、55、70、105 和120 的离子生成时，可观测到随之产生的三个阶段的质量下降。在该药品的分解成分中，可以明显观测到在156℃和280℃产生的两个阶段的脱水（m/z 18）峰和在285℃生成CO2（m/z 44）的峰。

05 DSC用于药物真假鉴别

图5 某种药品的DSC分析

每种物质的相变温度或发生分解时的热效应是固定的，其DSC图谱也是特定的。图5为某种药品的DSC曲线图，从图中可以得到该药品在198.5℃出现明显的特征熔点峰，另一个未在198.5℃附近出现特征熔点峰，由此可鉴别药品的真假。

06 SEM表征药用玻璃瓶内表面侵蚀及脱片情况

药用玻璃瓶与药物的相容性问题直接关系着药品的质量，影响患者用药安全。根据《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》，采用扫描电镜对药用玻璃瓶内表面侵蚀及脱片情况进行观察。

图6 药用玻璃瓶内表面发生侵蚀现象的对比图

07 PSD方法学开发与验证

某原料药A为白色粉末状药物，易溶于水，采用激光散射粒度分布法（干法）可测定药品的粒度及粒度分布。首先确定测试条件，方法学开发的测定参数如表1所示。

表1 某原料药A的方法学开发测定参数表

通过改变不同的进样速率、进样阀宽值、分散压力值等参数，样品测试具有较好的重现性，D50的RSD值＜3%，D10、D90的RSD值＜5%；最终确定好参数条件。遮光度范围一般在0.5%-6%，且具有相对较小的波动范围。

确认好测试方法条件后，进行方法学验证，如表2所示。待全部过程完成后编写粒度分布方法学开发与验证报告。

表2 方法学验证过程

08 检测脂质体的粒径和Zeta电位

脂质体（Liposomes）是一种由类脂质（磷脂）和胆固醇组成的双分子层微型纳米囊泡体药物缓释体系，可包载抗肿瘤、抗菌、激素等多种有效成分，具有优良的药物靶向性和良好的缓释效果，能够降低药物毒性、提高稳定性等。市售脂质体的尺寸大多在100-300nm之间，且因其组分不同，可携带电荷的正负性不同。脂质体的粒径大小和Zeta电位对药物的载药能力、稳定性等具有重要影响。

图7.1 样品粒径结果

图7.2 1#样品的相图（上）和多次Zeta电位测试趋势情况（下）

图7.3 3个样品Zeta电位结果

由图7.1可得样品的粒径在150-160nm范围内。由图7.1、7.3可得样品的Zeta 电位信息。相图斜率清晰，信噪比良好。

09 PLM表征晶体形态

由于晶体结构不同和偏光射入时的双折射作用，在上下偏光镜的正交作用下，将晶体样品置于载物台上旋转，晶体会显现短暂的隐失和闪亮。通过不同的消光角，表征晶体的形态；对于具有各项向异性的动植物材料，具有鉴定作用。如图8所示，羧甲淀粉钠在偏光显微镜下，十字交叉位于颗粒脐点处，为马铃薯淀粉的显微特征。

图8 羧甲淀粉钠在偏光显微镜下的形态

10 BET测定药物中润滑剂比表面积

润滑剂表面状况、表面积的大小会对药品性质产生较大影响。硬脂酸镁作为润滑剂，可与药物活性组分及其他辅料适当混合，为压实的粉末和模具壁之间提供润滑。硬脂酸镁的比表面积越大，极性越强，附着力越大，越容易在混合过程中均匀分布在颗粒表面，润滑效果越好。

图9 硬脂酸镁的比表面积测量